Las versiones defectuosas de unas células cerebrales humanas llamadas astrocitos están vinculadas a la acumulación de una proteína tóxica característica de la enfermedad de Parkinson, tal y como revela un estudio realizado por un equipo de científicos dirigido por la profesora Antonella Consiglio del IDIBELL (Institut d’Investigació Biomèdica de Bellvitge) y la Universidad de Barcelona (UB) y el profesor Ángel Raya, del Centro de Medicina Regenerativa de Barcelona (CMR[B]/IDIBELL).
Los astrocitos estudiados, derivados de pacientes con enfermedad de Parkinson con una mutación genética, generaron más acumulación de una toxina llamada α-sinucleína que los derivados de individuos sanos. El trabajo, publicado en la revista Stem Cell Reports, sugiere un papel importante de las células gliales en la enfermedad de Parkinson y propone posibles nuevas dianas terapéuticas.
Tal y como afirma Antonella Consiglio «nuestros resultados cambian completamente nuestra visión anterior de la participación de los astrocitos en la enfermedad de Parkinson. De verlos como células espectadoras principalmente con un rol protector temprano, hemos pasado a considerarlas jugadores críticos que propagan la enfermedad y amplifican el grado de degeneración neuronal».
Los astrocitos, que tienen forma de estrella, se extienden alrededor de las sinapsis y a lo largo de los vasos sanguíneos. Analizando muestras del tejido cerebral post mortem de pacientes con Parkinson se sabía que sus astrocitos mostraban una acumulación anormal de α-sinucleína. Sin embargo, esto era interpretado por la mayoría de los investigadores como una respuesta secundaria, como si los astrocitos estuvieran tratando de eliminar los agregados de sinucleína α de las neuronas.
En vista de estos estudios previos, los investigadores decidieron desarrollar un nuevo sistema de cultivo celular a partir de células humanas. Usando células derivadas de pacientes (iPSC) de Parkinson con una mutación LRRK2, y en colaboración con el Dr. E. Tolosa de la Unidad de Trastornos del Movimiento en el Hospital Clínic de Barcelona, los investigadores generaron células glía derivadas de células madre.
“Nuestros resultados muestran que los astrocitos de los pacientes con Parkinson están alterados, en el sentido de que acumulan niveles anormales de α-sinucleína”, destaca la jefa de grupo de investigación en el IDIBELL y profesora de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la Universidad de Barcelona.
Los investigadores utilizaron la técnica de edición genética CRISPR para rastrear la α-sinucleína tóxica, generada por los astrocitos derivados de células madre y transferida a las neuronas productoras de dopamina. «Encontramos que la acumulación de α-sinucleína dio lugar al acortamiento y desintegración de las ramas que las neuronas proyectan (axones y dendritas), lo que provocó la muerte neuronal incluso de las neuronas de individuos sanos», afirma Angelique di Domenico, coautora y ex investigadora postdoctoral en el laboratorio de Consiglio.
«No obstante, cuando los astrocitos sanos se cultivaban con neuronas de pacientes con Parkinson, se regeneraban los axones y las dendritas y se impedía que la α-sinucleína se acumulara, restaurando la función neuronal», añade esta experta.
Los investigadores utilizaron un medicamento, desarrollado para tratar la acumulación intracelular anormal de materiales tóxicos, en los astrocitos de la enfermedad de Parkinson. «Para este trabajo, probamos, en colaboración con el profesor AM Cuervo del Albert Einstein College, NY, el efecto de los fármacos que restauran la función de las vías de degradación celular, y encontramos que previenen la aparición de alteraciones en los astrocitos de los pacientes, así como la propagación de la enfermedad a las neuronas dopaminérgicas», explica el profesor Ángel Raya.
“Si bien estos resultados allanan el camino para utilizar los astrocitos como una diana para nuevo terapias, hay mucho que aprender antes de que estos tratamientos puedan implementarse en los seres humanos”, advierte el profesor del Centro de Medicina Regenerativa de Barcelona.
“Las iPSC derivados de pacientes han acelerado sin duda los avances en el desarrollo de modelos experimentales de enfermedades humanas; este trabajo no hubiera sido posible sin los pacientes que participaron en el estudio. Desde un punto de vista más tecnológico, estamos realmente sorprendidos por los resultados de nuestros experimentos sobre la transferencia de α-sinucleína, que eran inequívocos”, concluye Consiglio. Los próximos pasos incluyen la investigación de astrocitos en el 85 al 90 por ciento de los casos de Parkinson que son esporádicos, sin causa genética conocida.
Otros investigadores que han participado en este estudio son Giulia Carola, Carles Calatayud, Meritxell Pons-Espinal, Irene Fernández-Carasa, Armida Faella, Janani Parameswaran, Isidro Ferrer de IDIBELL/UB; Juan Pablo Muñoz, Antonio Zorzano del Instituto de Investigación en Biomedicina (IRB) en Barcelona; Yvonne Richaud-Patin de CMR[B]; Marta Gut del Centre Nacional d’Anàlisi Genòmica (CNAG-CRG) en Barcelona; y Jordi Soriano de la UB.
Los interesados pueden consultar esta investigación aquí.
Tal y como afirma Antonella Consiglio «nuestros resultados cambian completamente nuestra visión anterior de la participación de los astrocitos en la enfermedad de Parkinson. De verlos como células espectadoras principalmente con un rol protector temprano, hemos pasado a considerarlas jugadores críticos que propagan la enfermedad y amplifican el grado de degeneración neuronal».
Los astrocitos, que tienen forma de estrella, se extienden alrededor de las sinapsis y a lo largo de los vasos sanguíneos. Analizando muestras del tejido cerebral post mortem de pacientes con Parkinson se sabía que sus astrocitos mostraban una acumulación anormal de α-sinucleína. Sin embargo, esto era interpretado por la mayoría de los investigadores como una respuesta secundaria, como si los astrocitos estuvieran tratando de eliminar los agregados de sinucleína α de las neuronas.
En vista de estos estudios previos, los investigadores decidieron desarrollar un nuevo sistema de cultivo celular a partir de células humanas. Usando células derivadas de pacientes (iPSC) de Parkinson con una mutación LRRK2, y en colaboración con el Dr. E. Tolosa de la Unidad de Trastornos del Movimiento en el Hospital Clínic de Barcelona, los investigadores generaron células glía derivadas de células madre.
“Nuestros resultados muestran que los astrocitos de los pacientes con Parkinson están alterados, en el sentido de que acumulan niveles anormales de α-sinucleína”, destaca la jefa de grupo de investigación en el IDIBELL y profesora de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la Universidad de Barcelona.
Los investigadores utilizaron la técnica de edición genética CRISPR para rastrear la α-sinucleína tóxica, generada por los astrocitos derivados de células madre y transferida a las neuronas productoras de dopamina. «Encontramos que la acumulación de α-sinucleína dio lugar al acortamiento y desintegración de las ramas que las neuronas proyectan (axones y dendritas), lo que provocó la muerte neuronal incluso de las neuronas de individuos sanos», afirma Angelique di Domenico, coautora y ex investigadora postdoctoral en el laboratorio de Consiglio.
«No obstante, cuando los astrocitos sanos se cultivaban con neuronas de pacientes con Parkinson, se regeneraban los axones y las dendritas y se impedía que la α-sinucleína se acumulara, restaurando la función neuronal», añade esta experta.
Los investigadores utilizaron un medicamento, desarrollado para tratar la acumulación intracelular anormal de materiales tóxicos, en los astrocitos de la enfermedad de Parkinson. «Para este trabajo, probamos, en colaboración con el profesor AM Cuervo del Albert Einstein College, NY, el efecto de los fármacos que restauran la función de las vías de degradación celular, y encontramos que previenen la aparición de alteraciones en los astrocitos de los pacientes, así como la propagación de la enfermedad a las neuronas dopaminérgicas», explica el profesor Ángel Raya.
“Si bien estos resultados allanan el camino para utilizar los astrocitos como una diana para nuevo terapias, hay mucho que aprender antes de que estos tratamientos puedan implementarse en los seres humanos”, advierte el profesor del Centro de Medicina Regenerativa de Barcelona.
“Las iPSC derivados de pacientes han acelerado sin duda los avances en el desarrollo de modelos experimentales de enfermedades humanas; este trabajo no hubiera sido posible sin los pacientes que participaron en el estudio. Desde un punto de vista más tecnológico, estamos realmente sorprendidos por los resultados de nuestros experimentos sobre la transferencia de α-sinucleína, que eran inequívocos”, concluye Consiglio. Los próximos pasos incluyen la investigación de astrocitos en el 85 al 90 por ciento de los casos de Parkinson que son esporádicos, sin causa genética conocida.
Otros investigadores que han participado en este estudio son Giulia Carola, Carles Calatayud, Meritxell Pons-Espinal, Irene Fernández-Carasa, Armida Faella, Janani Parameswaran, Isidro Ferrer de IDIBELL/UB; Juan Pablo Muñoz, Antonio Zorzano del Instituto de Investigación en Biomedicina (IRB) en Barcelona; Yvonne Richaud-Patin de CMR[B]; Marta Gut del Centre Nacional d’Anàlisi Genòmica (CNAG-CRG) en Barcelona; y Jordi Soriano de la UB.
Los interesados pueden consultar esta investigación aquí.
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