/p>Una característica definitoria de la enfermedad de Parkinson es la acumulación de proteínas alfa-sinucleína que se acumulan en el área de control motor del cerebro y destruyen las neuronas productoras de dopamina. Los procesos naturales no pueden eliminar estos grupos, conocidos como cuerpos de Lewy, y nadie ha demostrado cómo detener la acumulación, así como la ruptura de los grupo.
Ahora, un equipo de neurólogos de Georgetown University Medical Center (GUMC) ha descubierto, a través de estudios en ratones y cerebros humanos, que una de las razones por las que se desarrollan los cuerpos de Lewy es que una molécula, la USP13, elimina todas las «etiquetas» colocadas en la alfa-sinucleína que marca la proteína para la destrucción, lo que provoica la acumulación de tóxicos de alfa-sinucleína que nunca se eliminan.
Los hallazgos, publicados en Human Molecular Genetics, muestran que la inhibición de la USP13 en modelos de ratón con la enfermedad de Parkinson eliminó los cuerpos de Lewy y evitó que volvieran a acumularse. La «etiqueta» que elimina USP13 se llama ubiquitina, que marca la alfa-sinucleína para degradación.
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La USP13 puede ser un objetivo terapéutico para la enfermedad de Parkinson y otras formas similares de neurodegeneración

 
Tal y como afirma el investigador principal del estudio, Xiaoguang Liu, profesor asistente de neurología en Georgetown University Medical Center, «este estudio proporciona la evidencia novedosa de que la USP13 afecta el desarrollo y la eliminación de los grupos de proteínas del cuerpo de Lewy, lo que sugiere que apuntar a la USP13 puede ser un objetivo terapéutico en la enfermedad de Parkinson y otras formas similares de neurodegeneración».
Hay tres formas de trastornos motores asociados con la acumulación de alfa-sinucleína: la enfermedad de Parkinson, la demencia con cuerpos de Lewy y la atrofia de múltiples sistemas. Parkin es uno de la familia de las enzimas de la ubiquitina ligasa. La ubiquitinación es un proceso en el que las moléculas se etiquetan (o etiquetan) con ubiquitina y se dirigen a “máquinas” celulares que las descomponen. La USP13 se conoce como una enzima desubiquitinadora, que elimina las etiquetas de ubiquitina de la proteína, y hace que la parkina sea ineficaz a través de la eliminación de las etiquetas de ubiquitina (desubiquitinación) de las proteínas. La pérdida de la función de parkin conduce a formas genéticamente heredadas de la enfermedad de Parkinson.
El estudio comenzó con autopsias postmortem de individuos que donaron sus cerebros a la investigación, incluidos 11 con enfermedad de Parkinson y un grupo de control de 9 sin Parkinson. Las autopsias, que ocurrieron de 4 a 12 horas después de la muerte, encontraron que el nivel de USP13 aumentó significativamente en el cerebro medio en los pacientes con enfermedad de Parkinson, en comparación con los participantes de control.
«La sobreexpresión de USP13 en cerebros post-mortem con la enfermedad de Parkinson nunca se descubrió antes de este trabajo. Su presencia indica que esta molécula podría reducir la capacidad de parkin para etiquetar proteínas con la ubiquitina o puede quitar la ubiquitina de ciertas moléculas como la alfa-sinucleína, lo que da como resultado la acumulación de tóxicas en el cerebro«, afirma Charbel Moussa, parte del equipo investigador y director de GUMC Translational Neurotherapeutics Program.
Los estudios en modelos de ratón de la enfermedad de Parkinson demostraron entonces que anular el gen USP13 aumentaba la ubiquitinación y destrucción de la sinucleína alfa. Los investigadores también vieron que la caída de USP13 protegió a los ratones contra la muerte de la neurona de dopamina inducida por alfa-sinucleína. Los ratones habían mejorado el rendimiento motor; la proteína parkina se incrementó y la alfa-sinucleína se eliminó. También encontraron que una terapia más nueva que se está estudiando en las personas con enfermedad de Parkinson, el nilotinib (aprobado por la FDA para su uso en cánceres de sangre específicos), funcionó mejor cuando se inhibió la USP13.
«Nuestro descubrimiento indica claramente que la inhibición de la USP13 es un paso estratégico para activar la parkina y contrarrestar la desubiquitinación de la alfa-sinucleína, para aumentar la eliminación de proteínas tóxicas», indica Charbel Moussa. «Nuestro siguiente paso es desarrollar un inhibidor de molécula pequeña de USP13 para usar en combinación con nilotinib para maximizar el aclaramiento de proteínas en el Parkinson y otras enfermedades neurodegenerativas«.
«Por lo que sabemos, estos datos son los primeros en dilucidar el papel de la USP13 en la neurodegeneración«, dice el investigador del Georgetown University Medical Center, Xiaoguang Liu, sugiriendo que otros trastornos de neurodegeneración que presentan grupos de proteínas, como la enfermedad de Alzheimer, pueden tener una patología similar. Y es que «la eliminación de las proteínas neurotóxicas, incluida la alfa-sinucleína, puede depender del equilibrio entre la ubiquitinación y la desubiquitinación”.

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