Investigadores de la Universidad de Granada (UGR) han aportado nuevos datos sobre los mecanismos genéticos relacionados con la sepsis mediante el estudio de los cambios en la expresión de los denominados ‘genes reloj’ (los encargados de regular cada célula del organismo) en pacientes sépticos.
Un grupo de investigadores de la UGR, liderados por el profesor Darío Acuña-Castroviejo, ha publicado recientemente un artículo en la prestigiosa revista Shock, en el que estudian los cambios en la expresión de los denominados ‘genes reloj’ en pacientes con sepsis, relacionando dichos cambios con el grado de respuesta inflamatoria, daño oxidativo, y niveles de 6-sulfatoximelatonina, el principal metabolito de la melatonina en orina y mediador de los genes reloj.
La sepsis es una respuesta inflamatoria exagerada del organismo ante una infección y supone la primera causa de muerte en las Unidades de Cuidados Intensivos (UCIs) de cualquier hospital del mundo. Conlleva la formación de numerosas moléculas proinflamatorias, como la óxido nítricosintasa inducible, que produce grandes cantidades de óxido nítrico, un vasodilatador muy potente que, junto a otras moléculas, produce una reducción de la presión arterial y disminución del aporte de sangre a los tejidos. Estas dos respuestas son la base del shock hipovolémico y fallo multiorgánico que desarrollan los pacientes sépticos, y que culminan en la muerte de los mismos.
En España se producen unos 180.000 casos de sepsis al año y la mortalidad alcanza un 25% de los pacientes en la UCI. El tratamiento consiste en antibióticos para controlar la infección, así como intervenciones para frenar la respuesta inflamatoria sistémica y recuperar la presión arterial. No obstante, no existen actualmente tratamientos específicos para la sepsis para controlar dicha respuesta inflamatoria y fallo multiorgánico.
Expresión de los genes reloj en sangre de pacientes sépticos,
Los ‘genes reloj’ forman parte de un sistema centralizado llamado reloj biológico que regula las funciones rítmicas el organismo. Desde el ritmo sueño/vigilia al ritmo de neurotransmisores cerebrales, pasando por los ritmos hormonales y metabólicos, todos los ritmos circadianos están bajo el control de dicho reloj.
La actividad del sistema inmunitario es otra función rítmica controlada por los genes reloj, de manera que actúan como un freno para limitar su actividad. Pero cuando se produce una alteración de la expresión de los genes reloj, la inmunidad innata puede dispararse y, a su vez, algunas de las citoquinas proinflamatorias producidas como consecuencia de esa activación inflamatoria alteran los propios genes reloj, estableciéndose un círculo vicioso que potencia una mayor respuesta inflamatoria.
Esta hipótesis es la que se ha analizado en este estudio, en el que los investigadores determinaron la expresión de los genes reloj en sangre de pacientes sépticos, comparándola con pacientes no sépticos, ambos hospitalizados en la misma UCI y, por tanto, bajo las mismas condiciones ambientales.
Los resultados indicaron que el grado de alteración de la expresión de los genes reloj está directamente relacionado con la gravedad de la respuesta inflamatoria. Cuando los pacientes sépticos se recuperaban y se reducía la inflamación, también se recuperaba la expresión de los genes reloj. La alteración de los genes reloj también estaba en relación con el grado de estrés oxidativo producido por la respuesta inflamatoria, así como con los marcadores bioquímicos de sepsis, como la procalcitonina.
Además, la producción de melatonina aumentó de manera directa con la inflamación, siendo más elevada en pacientes sépticos que en los no sépticos. Esta melatonina se asoció negativamente con los índices de estrés oxidativo y marcadores de inflamación, indicando que su producción se debía a una respuesta compensadora del organismo para luchar contra el proceso inflamatorio. Los resultados de este trabajo de la Universidad de Granada demuestran la participación de la alteración de los genes reloj en la respuesta inflamatoria de la sepsis, y que la melatonina se asocia a una mejoría de la evolución de dicha respuesta y mejora de los pacientes.
Referencia bibliográfica
Carlos Acuña-Fernández; Jorge Marín; María Díaz Casado; Iryna Rusanova; Beneharo Darias-Delbey; Luis Pérez-Guillama; Javier Florido-Ruiz; Darío Acuña-Castroviejo.
Daily Changes in The Expression of Clock Genes in Sepsis and Their Relation with Sepsis Outcome and Urinary Excretion of 6-Sulfatoximelatonin. Shock 2019; DOI: 10.1097/SHK.000000000000143.
