Potenciar la ruta de señalización de la reelina (una proteína extracelular esencial en la migración neuronal y la plasticidad sináptica) podría ser una estrategia terapéutica efectiva para contrarrestar las principales alteraciones cognitivas, bioquímicas y comportamentales generadas por el Alzheimer y en otras patologías relacionadas con la proteína tau.
Así lo revela un estudio con modelos animales realizado por investigadores de la Facultad de Biología y el Instituto de Neurociencias (UBNeuro) de la Universidad de Barcelona, del Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED) y del Vall d’Hebron Instituto de Investigación (VHIR), que ha sido publicado en la revista Progress in Neurobiology.
Este trabajo, que tiene como primera firmante a la investigadora Daniela Rossi y está dirigido por los expertos Eduardo Soriano y Lluís Pujadas, confirma el rol decisivo de la reelina en la modulación de los procesos patológicos asociados al Alzheimer y a otras taupatías como acumulación de placas de amiloide, distribución aberrante de tau fosforilada, déficits sinápticos o pérdidas de memoria. Asimismo, abre nuevas perspectivas para diseñar futuras dianas terapéuticas y fármacos en la lucha contra estas patologías.
El Alzheimer es una patología neurodegenerativa caracterizada por la pérdida de conexiones entre neuronas y por la muerte neuronal. Se asocia principalmente a la formación de placas seniles (formadas por péptido β-amiloide, o Aβ) y la presencia de ovillos neurofibrilares (depósitos insolubles de proteína tau).
En el cerebro adulto, la pérdida de reelina se ha asociado con un aumento en la fosforilación de la proteína tau asociada a los microtúbulos y expresada principalmente en neuronas, que se acaba depositando en forma ovillos neurofibrilares, característicos del Alzheimer. Así pues, los diferentes estadios de fosforilación y defosforilación de la proteína tau constituyen un factor determinante de la estabilidad del citoesqueleto celular y, en consecuencia, de la estabilidad sináptica y dendrítica. Eventualmente, la hiperfosforilación y la acumulación de tau provocan la muerte neuronal.
En este sentido, la capacidad de la proteína reelina para promover la plasticidad sináptica y reducir la fosforilación de tau se ha considerado un posible mecanismo para atenuar las consecuencias del proceso neurodegenerativo y proteger el cerebro del daño neuronal. Ya en trabajos anteriores los expertos habían constatado la alteración de la proteína reelina en el Alzheimer y su papel en la fisiología del cerebro adulto y en las vías de señalización intracelular relacionadas con la supervivencia neuronal. Así, habían descrito la función activa de la reelina en la recuperación de las capacidades cognitivas y en la reducción de fibras del péptido Aβ in vitro y de depósitos amiloides en el cerebro en modelos animales de alzhéimer (Pujadas et al. Nature Communications, 2014) .
El estudio publicado ahora describe nuevos datos moleculares sobre la ruta de señalización de la reelina y revela cómo esta proteína es capaz de revertir las principales afectaciones patológicas que el Alzheimer produce en diferentes funciones en modelos animales afectados por taupatías. En concreto, los resultados revelan que la sobreexpresión de reelina es capaz de modular los niveles de fosforilación de la proteína tau en modelos in vivo.
Por su parte, los estudios in vitro confirman la capacidad de la reelina para modular la distribución anómala de neurofilamentos y de proteína tau en las dendritas, que se manifiesta en las primeras fases de estas neuropatologías. Finalmente, en el ámbito cognitivo y fisiológico, la sobreexpresión de reelina también supuso una mejora de los déficits que afectaban a un modelo animal de taupatía.
En el trabajo también participan los expertos Agnès Gruart, José M.ª Delgado y Gerardo Contreras-Murillos (Universidad Pablo de Olavide), Jesús Ávila (Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, CBMSO) y Ashraf Muhaisen (UB-UBNeuro-CIBERNED-VHIR). Esta nueva investigación en neurociencias ha dispuesto de la ayuda del Programa Retos Investigación (Biomedicina) del Ministerio de Economía y Competitividad (MINECO) y de La Marató de TV3.
Referencia del artículo
Rossi, D.; Gruart, A.; Contreras-Murillo, G; Muhaisen, A.; Àvila, J.; Delgado-García, J.; Pujadas, L.; Soriano, E. «Reelin reverts biochemical, physiological and cognitive alterations in mouse models of tauopathy». Progress in Neurobiology, diciembre de 2019. Doi: https://doi.org/10.1016/j.pneurobio.2019.101743
