Un trabajo liderado por investigadores del Instituto de Neurociencias de la Universidad de Barcelona (UBNeuro), y en el que han participado investigadores del CIBERSAM, ha descrito uno de los circuitos neuronales implicados en el desarrollo de la enfermedad de Huntington: la conexión de la corteza motora secundaria (M2) en el núcleo estriado dorsolateral (DSL).

El estudio de UBNeuro, publicado en la revista eLife, demuestra también en un modelo animal de la patología que la estimulación optogenética de ese circuito provoca mejoras en la sintomatología típica de la enfermedad. Según los investigadores, estos resultados abren la puerta a utilizar la optogenética en un futuro para tratar la enfermedad de Huntington y otras patologías con características similares, como el Parkinson o el síndrome de Tourette.

El objetivo de la investigación fue estudiar las alteraciones en los circuitos cerebrales que producen los síntomas neurológicos en la enfermedad de Huntington. Los investigadores utilizaron la tecnología de la Unidad de Imagen de Resonancia Magnética del IDIBAPS para analizar las alteraciones funcionales en los circuitos que conectan la corteza cerebral con el núcleo estriado de los ganglios basales, que tiene un rol importante en el control del movimiento y del comportamiento.

«Los resultados de este primer análisis en un modelo animal que reproduce los síntomas de la enfermedad nos indicaron que la conectividad funcional de la corteza cerebral con el núcleo estriado se encuentra muy alterada», explica Mercè Masan, profesora de la Facultad de Medicina de la UB e investigadora del UBNeuro, del IDIBAPS y del Centro de Investigación Biomédica en Red Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED) que lidera la investigación. «A partir de aquí investigamos en detalle un circuito en concreto que, según estudios previos, presenta alteraciones estructurales en esta enfermedad: la conexión de la corteza motora secundaria en el núcleo estriado dorsolateral», señala la experta de la Universidad de Barcelona.

Para estudiar la función de este circuito, los investigadores usaron la optogenética, una técnica muy potente e innovadora que combina métodos genéticos y ópticos para estimular de manera selectiva los circuitos cerebrales mediante la luz. Las opsinas, unas proteínas procedentes de un alga, desarrollan canales de iones fotosensibles que, cuando reciben ráfagas de luz azul, se abren y permiten activar las neuronas.

De este modo, administrando el gen de las opsinas en la corteza cerebral, se pueden activar de forma selectiva las terminales neuronales en el núcleo estriado, que expresan la proteína. «Utilizando la optogenética, combinada con electrofisiología y microdiálisis, determinamos en primer lugar que el circuito M2-DLS en el modelo de enfermedad de Huntington liberaba deficientemente glutamato, el principal neurotransmisor involucrado en este circuito, y también que las neuronas del núcleo estriado no respondían a la activación del circuito», explica la investigadora.

Mejora de la plasticidad sináptica y reversión de los síntomas motores

Posteriormente, los investigadores utilizaron de nuevo la optogenética para estimular de forma repetida el circuito alterado. Los resultados muestran que esta estimulación mejora la sintomatología de los ratones modelo de la enfermedad de Huntington. «Después de aplicar esta técnica, comprobamos que se revertían los síntomas motores que caracterizan la patología, situación que se acompañó de un restablecimiento de la plasticidad sináptica del circuito estimulado», destaca Mercè Masana.

Aunque la aplicación en humanos aún estaría muy lejos, el éxito de este experimento abre una potencial estrategia terapéutica basada en la restauración de los circuitos neuronales. «El nuevo trabajo muestra que la optogenética podría ser una herramienta potente para el tratamiento de enfermedades en las que la actividad de los circuitos cerebrales se encuentra alterada y, en un futuro, podría abrir nuevas aproximaciones terapéuticas similares a la estimulación cerebral profunda que se utiliza en el Parkinson», concluye la investigadora.

La enfermedad de Huntington es un trastorno neurodegenerativo hereditario de origen genético caracterizado por alteraciones en el movimiento, déficits cognitivos y trastornos psiquiátricos fruto de la degeneración de las neuronas del núcleo estriado del cerebro.

La enfermedad de Huntingon afecta a más de 4.000 personas en toda España, y más de 15.000 son personas con riesgo de haber heredado el gen de la patología porque tienen un familiar directo afectado. En la actualidad no tiene cura y únicamente se han desarrollado tratamiento dirigidos a paliar los síntomas.

Además de Mercè Masana, también participan en el trabajo los profesores e investigadores de la misma Facultad Jordi Alberch y Manuel José Rodríguez (UBNeuro-IDIBAPS), así como David Bernal Casas, de la Facultad de Biología de la UB. Asimismo, han participado en el estudio expertos del Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB-CSIC), el CIBER de Salud Mental (CIBERSAM) -a través de Francesc Artigas y Leticia Campa– y la Unidad de Imagen de Resonancia Magnética del IDIBAPS.

Referencia del artículo:
Fernández-García, S.; Conde-Berriozabal, S.; García-García, E.; Gort-Paniello, C.; Bernal-Casas, D.; García-Díaz Barriga, G.; López-Gil, J.; Muñoz-Moreno, E.; Soria, G.; Campa, L.; Artigas, F.; Rodríguez, M. J.; Alberch J., y Masana, M. «M2 cortex-dorsolateral striatum stimulation reverses motor symptoms and synaptic deficits in Huntington’s disease». eLife, 2020, 9:e57017 Doi: 10.7554/eLife.57017