Un artículo de
Silvia Somonte, Médica Especialista en Psiquiatría. Instituto de Investigación Valdecilla (IDIVAL)
y Dámaso Crespo, Catedrático. Facultad de Medicina, Universidad de Cantabria. Vocal del Área Biomédica de la Sociedad Española de Geriatría y Gerontología (SEGG)

El incremento que ha experimentado la longevidad en la población española en los últimos años ha significado pasar de una esperanza de vida al nacer de 33 años, hace un siglo, a más de 80 años en la actualidad (la Organización Mundial de la salud asigna para la población de España una longevidad media de 83,99 años, 86,88 años para las mujeres y 81,27 años para los varones).

Este incremento de la esperanza de vida, determina la manifestación de dolencias, enfermedades y/o alteraciones que en edades más tempranas no sucedían o aparecían de forma muy esporádica. La mayor parte de las enfermedades relacionadas con el envejecimiento están asociadas con un desgaste orgánico causado por el incremento de la longevidad. Este aspecto se ve especialmente manifestado en el grupo de enfermedades que denominamos neurodegenerativas por estar asociadas a alteraciones en los diversos componentes del tejido nervioso, fundamentalmente alteraciones en las neuronas, células de la glía, red de vasos sanguíneos cerebrales y matriz extracelular cerebral.

Envejecimiento y Cognición

Antes de iniciar el estudio de algunas de las enfermedades neurodegenerativas que pueden aparecer asociadas al envejecimiento y sus consecuencias en la cognición abordaremos, brevemente, lo que se denomina envejecimiento cognitivo saludable (ECS) y que consiste en un mantenimiento de las principales funciones cognitivas adecuado a la edad. El tiempo representa, para los componentes del cerebro y concretamente para el tejido nervioso, un reto biológico, pues células y biomoléculas deben ser mantenidas en sus diversas actividades, reparadas en caso de lesión o eliminadas si fuera necesario.

Las neuronas, células encargadas de generar y trasmitir los impulsos nerviosos y mantener las diversas funciones cognitivas (memoria, lenguaje, etc.), tienen una característica muy peculiar, motivo por el cual son células denominadas fijas postmitóticas. Esto significa que tras el nacimiento las neuronas, salvo en unas localizaciones, no se dividen o mejor dicho no proliferan más. Esto representa un primer problema para las funciones cognitivas, pero, además, muchas neuronas se mueren a lo largo del ciclo vital, de tal forma que no proliferan como otras células de nuestro organismo, y por lo tanto, su número se ve reducido a medida que envejecemos, siendo este un factor muy importante.

Dado que el número de neuronas con el que nacemos es muy elevado, la pérdida de un número significativo de ellas tiene pocas consecuencias, en términos generales, para nuestras funciones. La excepción es el caso de aquellos centros nerviosos que tienen un número no muy elevado de neuronas de tal manera que, cuando éstas van muriendo, se presentan síntomas de la enfermedad por causa de esta reducción en el número de neuronas.

El caso paradigmático, que veremos más adelante, es la enfermedad de Parkinson, en la cual la paulatina pérdida de neuronas en la Sustantia Nigra va determinando que los niveles de dopamina que producen estas neuronas se vean disminuidos y llegado un umbral mínimo de producción de este neurotransmisor comiencen a aparecer los signos y síntomas del Parkinson que en los casos más avanzados produce deterioro cognitivo.

Dado que las neuronas no se dividen y, en consecuencia, no proliferan o sustituyen a neuronas que mueren, están dotadas de sistemas enzimáticos muy desarrollados para protegerse de la acción de tóxicos tanto ambientales como los que ellas mismas pueden generar como consecuencia de su metabolismo. Estos productos tóxicos son fundamentalmente la consecuencia del almacenamiento de orgánulos deteriorados en el interior de las neuronas o lesiones en las biomoléculas celulares por acción de los denominados radicales libres de oxígeno (RLO).

El acúmulo, en el citoplasma de las neuronas, de elementos degenerados que no pueden ser digeridos en su totalidad por los sistemas de degradación celular, ocasiona que en el interior de ellas se acumulen unos granos que se denominan lipofuscina o pigmento del envejecimiento. Este acúmulo de granos de color parduzco, determina que cuando se observa un cerebro de una persona mayor, este tenga un color amarronado frente al color rosáceo que posee el cerebro de un niño.

La lipofuscina se corresponde con unos orgánulos denominados lisosomas que poseen enzimas líticos para destruir moléculas celulares alteradas. Con el paso del tiempo, la actividad de estos lisosomas y por lo tanto de sus enzimas se ve disminuida y se acumulan en su interior elementos que no pueden ser digeridos y así se van acumulando granulaciones de pigmento en el citoplasma de las neuronas, que si su depósito es muy elevado puede determinar una disfunción neuronal y por lo tanto un posible deterioro, que según el área afectada puede alterar la cognición.

Probablemente el elemento que más afecta a la función de las neuronas es la acción de los mencionaos RLO. Estas moléculas son resultado de la respiración mitocondrial. El oxígeno (O₂) que inspiramos llega a nuestras células, en este caso concreto a las neuronas y en su interior penetra en las mitocondrias, que son los orgánulos encargados de utilizar el O₂ para producir adenosíntrifosfatos (ATP), molécula que produce energía para el mantenimiento de las funciones celulares.

Como consecuencia de este proceso, parte del O₂ se transforma en moléculas tóxicas que son los RLO. Entre ellos destacaremos el ion superóxido y el ion hidroxilo. Ambos iones tienen gran afinidad por diversas moléculas de las neuronas y las dañan. Entre las moléculas más afectadas está el ADN mitocondrial (ADNmt), los fosfolípidos de las membranas celulares y las proteínas.

Estas lesiones mantenidas en el tiempo pueden dañar a las neuronas y hacer que mueran con las consecuencias que ello tiene para la cognición. Por consiguiente, las neuronas han desarrollado una serie de procesos enzimáticos que las defienden de la acción nociva de los RLO y que palían los efectos negativos que estos inducen en sus biomoléculas.

Por este motivo, aquellas personas que poseen, por sus características genéticas, unos sistemas de detoxificación de RLO, por parte de sus neuronas, muy desarrollados y eficaces tendrán unos mecanismos reparadores más activados y de esta manera aminorarán los daños celulares y mantendrán unas funciones cognitivas más adecuadas. Para mantener estos sistemas de ayuda en la detoxificacion de RLO es muy importante una correcta alimentación con el aporte de nutrientes que ayuden a incrementar la acción de los sistemas neuronales de prevención y eliminación de daños biomoleculares.

Deterioro Cognitivo Leve

Antes de iniciar el estudio de alguna de las enfermedades neurodegenerativas que pueden conducir a un deterioro cognitivo muy manifiesto (demencia) debemos hacer una aproximación al denominado deterioro cognitivo leve (DCL) que de alguna forma afecta a un elevado número de personas mayores pero que no las impide realizar sus actividades diarias y si no progresa no es manifiesto.

La mayoría de las personas mayores se lamentan de que les falta memoria y que no son capaces de recordar las acciones más recientes. En condiciones normales, esta queja suele ser una cuestión de tiempo, pues, si se les da un margen adecuado para responder suelen, finalmente, recordar lo que estaban buscando en su memoria. El DCL se asocia, generalmente, a una reducción del aporte de oxígeno y nutrientes de forma eficaz a nuestras neuronas.

Esta reducción tiene su origen en la disminución del calibre de la luz de los vasos sanguíneos (arterias) que llevan dichos componentes a las neuronas. Por esta razón el mantenimiento de un adecuado flujo sanguíneo, evitando el colapso arterial debido, principalmente, al depósito de colesterol en las paredes de las arterias que hace que se reduzca su luz y, por lo tanto, el flujo sanguíneo, es un factor muy importante. Numerosos estudios clínicos han puesto de manifiesto que aquellas personas que metabolizan de forma apropiada los lípidos (grasas) de su organismo tienen una mayor longevidad y un menor DCL que aquellas que tienen alteraciones en el metabolismo lipídico.

Enfermedades neurodegenerativas y cognición

Una vez que hemos planteado, de forma resumida, lo que sucede en el envejecimiento saludable podemos abordar el estudio de algunas de las enfermedades que se agrupan dentro del conjunto de enfermedades neurocognitivas. Así prestaremos atención a algunas de las más frecuentes, este es el caso de las enfermedades de Alzheimer (EA) y Parkinson (EP) que nos servirán como modelos para correlacionar diversas alteraciones patológicas en las neuronas con el deterioro cognitivo.

– Enfermedades de Alzheimer (EA)

La EA se caracteriza, desde el punto de vista cognitivo, por una progresiva pérdida de capacidad cognoscitiva que lleva a la demencia caracterizada por afasia (alteración del lenguaje), apraxia (imposibilidad de movimientos) y agnosia (incapacidad de procesar la información sensorial).

El inicio de la EA puede ocurrir en edades medias de la vida o en la vejez. Cuando comienza en edades medias, se denomina esporádica y suele ser ocasionada por mutaciones puntuales en algunos genes. El nombre de esporádico le viene por ocurrir en una persona sin que afecte a otros miembros de la familia o se transmita genéticamente. Por su parte, la EA familiar aparece en personas de más edad y suele haber algún otro miembro de la familia que lo padece o haber tenido ancestros que la han padecido. Esta forma familiar es la más habitual y se manifiesta con una mayor frecuencia en las mujeres.

Cuando se analizan los cerebros de estas personas se observan depósitos en la matriz extracelular (MEC) cerebral de una proteína insoluble que se denomina beta amiloide (ßA). Además, en el interior de las neuronas afectadas aparece otro acúmulo de material alterado denominado ovillos neurofibrilares, que son restos del citoesqueleto neuronal que al destruirse alteran la morfología de las neuronas. Estos ovillos neurofibrilares consisten en neurotúbulos modificados en los cuales la proteína tau que mantiene su forma se fosforila y altera, como hemos dicho su morfología.

Ambos tipos de lesiones son características de la EA. Además, una característica muy peculiar de la EA es que las comentadas alteraciones ocurren en un grupo de neuronas que sintetizan acetilcolina. Este neurotransmisor juega un papel muy importante en procesos de memoria, aprendizaje y movimiento.

La evolución de la enfermedad se caracteriza según el tipo de área cerebral que se va afectando. Cuando las manifestaciones clínicas, es decir la alteración cognitiva, comienza a hacerse manifiesta, las lesiones ya han alcanzado el hipocampo cerebral. El hipocampo es la zona del cerebro encargada de los procesos de memoria y aprendizaje y se caracteriza por el hecho de que una vez que aprendemos algo, estas neuronas hipocampales mandan la información a la corteza cerebral y allí los recuerdos se almacenan de forma permanente.

Lo que sucede en la EA es que al alterarse las neuronas del hipocampo no se pueden almacenar recuerdos nuevos en la corteza y al mismo tiempo sólo se pueden recuperar los que habíamos adquirido antes del comienzo de la enfermedad. Por esta razón, las personas afectadas por la EA pueden rememorar aspectos pasados de su vida (recuerdos de la infancia) en las primeras fases, pero ya no pueden recordar eventos muy recientes, lo cual determina que el deterioro cognitivo se haga más manifiesto.

– Enfermedad de Parkinson

La EP se caracteriza, como hemos comentado al inicio de este artículo, por la pérdida paulatina, asociada a la edad, de las neuronas que forman la Sustantia Nigra que se localiza en un área denominada mesencéfalo. Estas neuronas poseen la característica histológica de sintetizar el pigmento melanina (similar al que colorea nuestra piel) y por esa razón su localización se puede observar a simple vista en los cortes del mesencéfalo por ser una región de color parduzco.

La Sustantia Nigra tiene un número muy limitado de neuronas (unas 200.000) y esto hace que cuando van muriendo la pérdida de las mismas se haga más manifiesta que cuando esta pérdida ocurre en regiones donde el número de neuronas se cuenta por millones.

Desde un punto de vista funcional, la característica más importante de estas neuronas, entre otras funciones, es el hecho de que sintetizan un neurotransmisor muy importante para los movimientos de nuestras extremidades y el mantenimiento del tono muscular. Este neurotransmisor es la dopamina y lo que ocurre en la EP es que al ir muriendo neuronas dopaminérgicas (así se denominan por sintetizar dopamina) los niveles de dopamina disminuyen y alcanzan un umbral en el cual comienzan a hacerse manifiestas las deficiencias motoras de la falta de dopamina (temblores, alteración en la marcha, etc.). En las fases más avanzadas de la EP y cuando los niveles de dopamina ya son muy bajos aparecen alteraciones cognitivas que se traducen en una progresiva demencia con las manifestaciones que hemos comentado.

A diferencia de lo que sucede en la EA para la cual aún no se ha encontrado un tratamiento eficaz, aunque hay numerosas propuestas terapéuticas, pero de resultados muy insatisfactorios, en el caso de la EP el tratamiento con dopamina mejora de forma importante y manifiesta las alteraciones clínicas comentadas y se puede asegurar a las personas que sufren EP una calidad de vida muy notable.

Epigenética y envejecimiento cognitivo

Muchas de las enfermedades neurodegenerativas, como sucede en el caso de la EA, tienen una base genética, es decir existen genes en nuestro ADN que disparan o facilitan la aparición de las alteraciones asociadas, en este caso a la EA: así la presencia de dos alelos épsilon 4 (ɛ4) uno procedente de la línea paterna y otro de la materna elevan notablemente la aparición de las ya comentadas lesiones neuropatológicas típicas de la EA, mientras que la presencia en nuestra carga genética de dos alelos épsilon 2 (ɛ2) protege de dichas lesiones. Es conocido que los alelos ɛ4, ɛ3, y ɛ2 están relacionados con el metabolismo lipídico y concretamente con la apolipoproteía E (APOE).

De hecho, estudios en familias muy longevas y con un estado cognitivo muy bueno en el envejecimiento se caracterizan, en general por poseer dos alelos épsilon 2 (ɛ2). De momento parece que el ADN (nuestra carga genética) que poseemos es poco modificable y por eso las enfermedades de base genética, causadas por la presencia de algún tipo de alelo o mutaciones son de difícil tratamiento.

En los últimos años una nueva rama del conocimiento ha venido a abrir una ventana para modificar el comportamiento del ADN. Esta aproximación se denomina epigenética y consiste, básicamente, en modificar la relación que tiene el ADN con las proteínas que lo protegen que se denominan histonas.

Hoy sabemos que en modelos experimentales diversas moléculas, muchas de ellas procedentes de los alimentos, además de la estimulación cerebral, pueden modificar la relación de las histonas con el ADN y de esta forma regular la expresión de los genes y protegernos del deterioro cognitivo. Estos resultados obtenidos en el laboratorio pueden ser extrapolables a humanos y han abierto una puerta al empleo de moléculas que ayuden a prevenir o en su caso enlentecer el deterioro cognitivo asociado a la edad.

Propuestas para prevenir el deterioro cognitivo

No podemos terminar este artículo sin mencionar algunas de las actividades que se pueden realizar para prevenir, en lo posible, el deterioro cognitivo asociado a la edad. Probablemente las mejores ideas nos las dan aquellas personas que han llegado a edades avanzadas en su ciclo vital y mantienen unas capacidades cognitivas envidiables. La experiencia nos dice que todas ellas señalan que han llevado una vida muy frugal, han comido más bien poco y muy ajustado a los productos de su entorno (dieta mediterránea) y también comentan que han trabajado mucho (ejercicio físico).

Pues bien, aquí tenemos los dos primeros factores para prevenir el deterioro cognitivo. El comer “poco” pero de forma equilibrada significa que nuestras células no consumen oxígeno en demasía y por lo tanto producen pocos RLO lo cual significa que no se dañan las moléculas celulares. En segundo lugar, el ejercicio físico apropiado significa que se mantiene la actividad motora. Hoy sabemos que es un buen estimulante de la actividad cerebral (se liberan unas moléculas que se denominan endorfinas que nos animan y elevan el estado de ánimo).

A estas consideraciones que nos aportan las experiencias de nuestros mayores debemos añadir el ejercicio mental, lectura, realización de jeroglíficos, puzles, etc., es decir todo aquello que estimula la actividad de memoria y aprendizaje. A nuestro cerebro le gusta mucho que le activemos con estas actividades que sirven para mantener la “musculatura cerebral”. Este aspecto se relaciona con la denominada reserva cognitiva que consiste en almacenar actividad cerebral desde edades tempranas para que nuestro cerebro cuando llega a la vejez, pueda tener una reserva de la que ir haciendo uso para así paliar los posibles efectos dañinos del envejecimiento cognitivo.