Un artículo de la Dra. Pilar Mª Samper Ots,
Jefe de servicio de Oncología Radioterapica del Hospital Universitario Rey Juan Carlos de Móstoles
y Coordinadora del grupo de Oncogeriatria de la Sociedad Española de Oncología Radioterápica (SEOR)
El cáncer de próstata es una enfermedad que afecta fundamentalmente a pacientes mayores. Se estima que el 50% de los pacientes con cáncer de próstata recibirán terapia de privación de andrógenos (ADT) durante el curso del tratamiento de su enfermedad.
La ADT está indicada en un amplio grupo de pacientes con cáncer de próstata junto con radioterapia para enfermedad localizada de riesgo intermedio y alto, en enfermedad localmente avanzada, en recurrencia de la enfermedad después del tratamiento local y en enfermedad metastásica.
Los efectos secundarios comunes de la ADT son disfunción sexual, osteoporosis con un mayor riesgo de fracturas óseas, enfermedad cardiovascular, diabetes mellitus no insulinodependiente de nueva aparición y disminución de la masa muscular junto con un aumento de la grasa.
El riesgo de trastornos cognitivos como la demencia y/o la enfermedad de Alzheimer en pacientes con cáncer de próstata que han recibido ADT se ha descrito en varios estudios, pero los resultados son contradictorios. Se ha demostrado una asociación entre un nivel bajo de testosterona y el riesgo de enfermedad de Alzheimer.
El estudio de Baik et al.1 analiza 1,2 millones de pacientes que desarrollaron cáncer de próstata, con edad >67 años, entre 2001 y 2014, el 35% recibió ADT. De estos, 109.815 (8,9%) y 223.765 (18,8%) desarrollaron enfermedad de Alzheimer y demencia, respectivamente, y 26% a 33% fallecieron.
Las tasas no ajustadas de enfermedad de Alzheimer y mortalidad por todas las causas por 1.000 pacientes-año fueron más altas entre los que recibieron ADT frente a los que no recibieron ADT (enfermedad de Alzheimer 17,0 vs 15,5 y mortalidad 73,0 vs 51,6 por 1.000 persona-año, respectivamente). Las tasas no ajustadas de demencia y mortalidad también fueron más altas en los que recibieron ADT frente a los que no (demencia 38,5 vs 32,9 y mortalidad 60,2 vs 40,4, respectivamente).
Sin embargo, después de ajustar el análisis para otros tratamientos y otras covariables, los pacientes con ADT no tuvieron un mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer y solo tuvieron un riesgo mínimo (1% ) de demencia; los pacientes tratados con ADT tenían más probabilidades de morir antes de desarrollar enfermedad de Alzheimer o demencia. Los riesgos de enfermedad de Alzheimer y demencia no se asociaron con la duración de la ADT.
Sin embargo, en otro estudio de cohortes retrospectivo2 se analizaron los pacientes diagnosticados de cáncer de próstata (295.733 pacientes), de la base de datos SEER Medicare entre 1996 y 2003 y se seleccionaron los >65 años. Todos los pacientes se siguieron durante un periodo mínimo de 10 años.
Se analizó si habían recibido orquiectomía o ADT, en los 2 primeros años tras el diagnóstico y se estratificaron en función de la duración de la ADT (1-4, 5-8, y >8 dosis). Se excluyeron las personas con diagnóstico previo de demencia y/o enfermedad de Alzheimer.
154.089 cumplían los criterios de inclusión, de ellos 62.330 habían recibido ADT y 91.759 no ADT. Los pacientes que recibieron ADT tenían una edad media superior a los que no recibieron ADT (76 años vs 74,3 años) y, al menos, una comorbilidad (32% vs 17,4%). Los tratados con ADT tuvieron más incidencia de enfermedad de Alzheimer que los que no recibieron ADT (13,1% vs 9,4% p<0.001) y más incidencia de demencia (21,6% vs 15%, p<0.001).
También se comprobó una asociación con la dosis de ADT: los pacientes que recibieron más de 8 dosis de ADT tenían significativamente más riesgo de demencia y de enfermedad de Alzheimer que los que recibieron pocas dosis.
Otro estudio de cohortes3 incluyó a 45.218 pacientes tratados con radioterapia radical con o sin ADT, seguidos durante una mediana de 6,8 años. Durante el seguimiento, 1497 pacientes fueron diagnosticados de alguna demencia. De estos, 335 tenían demencia vascular, 404 tenían enfermedad de Alzheimer y 758 tenían otra demencia o demencia no clasificada. No hubo una asociación estadísticamente significativa entre el uso de ADT y cualquier tipo de demencia. Además, no se encontró asociación entre la duración de ADT y cualquier tipo de demencia.
En la revisión sistemática y metaanálisis de Sun et al.4 se incluyen 2 estudios de cohortes prospectivos cuyos resultados eran contradictorios y 4 estudios de cohortes retrospectivos en los que encontraron un mayor riesgo, aunque no estadísticamente significativo, de deterioro cognitivo general después de ADT.
Otra revisión sistemática y metaanálisis de Sari et al.5 concluye que el riesgo de demencia de nueva aparición (todas las causas) y enfermedad de Alzheimer fue significativamente mayor en pacientes con cáncer de próstata que recibieron ADT en comparación con aquellos que no la recibieron (HR 1.21, 95% CI 1.11-1.33 and HR 1.16, 95% CI 1.09-1.24), el riesgo de demencia (todas las causas) fue mayor cuando la duración de la ADT fue superior a 12 meses (HR 1.36, 95% CI 1.07-1.72), cuando la duración fue inferior a 12 meses la diferencia no fue estadísticamente significativa (HR 1.06 95% CI 0.77-1.28), no se encontraron diferencias respecto a la duración de la ADT y el riesgo de enfermedad de Alzheimer.
En el estudio de Nead, et al.6 analizan retrospectivamente 16.888 pacientes con cáncer de próstata. Se excluyeron los pacientes que habían recibido quimioterapia y los que ya tenían diagnóstico de enfermedad de Alzheimer o demencia. 2.397 (14,2%) recibieron ADT durante un período de seguimiento medio de 2,7 años. Los resultados apoyaron una asociación estadísticamente significativa entre el uso de ADT y el riesgo de enfermedad de Alzheimer. También observaron un aumento estadísticamente significativo del riesgo de enfermedad de Alzheimer con el aumento de la duración de la ADT (P = 0,016).
Otro estudio de cohortes7 analiza 30.903 hombres recién diagnosticados de cáncer de próstata no metastásico entre 1988 y 2015. Con un seguimiento medio de 4,3 años, 799 pacientes fueron diagnosticados de demencia, incidencia de 6,0 por 1.000 persona-año. El uso de ADT no se asoció con un mayor riesgo de demencia (incidencia de 7,4 frente a 4,4 por 1000 persona-año, respectivamente). Tampoco se observó relación con la duración de la ADT.
La relación entre ADT y trastornos cognitivos es controvertida. Se debería evaluar el estado mental/cognitivo en los pacientes candidatos a recibir ADT y monitorizar la función cognitiva durante el tratamiento elaborando estudios prospectivos que puedan dilucidar este tema.
Además, informar al paciente sobre estos posibles efectos secundarios y tenerlo en cuenta en la estrategia de toma de decisiones y seguimiento. De hecho, la Sociedad Internacional de Oncología Geriátrica8 recomienda que los médicos discutan el riesgo de disfunción cognitiva con pacientes mayores con cáncer de próstata que son considerados para ADT.
Referencias:
1. Baik SH, Kury FSP, McDonald CJ. Risk of Alzheimer’s disease among senior medicare beneficiaries treated with androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Clin Oncol 2017;35:3401-3409.
2. Jayadevappa R, Chhatre S, Malkowicz SB, et al. Association between androgen deprivation therapy use and diagnosis of dementia in men with prostate cancer. JAMA Netw Open 2019;2:196562.
3. Deka R, Simpson DR, Bryant AK, et al. Association of androgen deprivation therapy with dementia in men with prostate cancer who receive definitive radiation therapy. JAMA Oncol 2018;4:1616-1617.
4. Sun M, Cole Alexander P, Hanna N et al: Cognitive impairment in men with prostate cancer treated with androgen deprivation therapy: a systematic review and meta-analysis. J Urol 2018; 199: 1417.
5. Sari Motlagh R, Quhal F, Mori K, et al. The Risk of New Onset Dementia and/or Alzheimer Disease among Patients with Prostate Cancer Treated with Androgen Deprivation Therapy: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Urol 2021;205:60-67.
6. Nead KT, Gaskin G, Chester C, et al. Androgen deprivation therapy and future Alzheimer’s Disease risk. J Clin Oncol 2015;34:566-571.
7. Khosrow-Khavar F, Rej S, Yin H, et al. Androgen deprivation therapy and the risk of dementia in patients with prostate cancer. J Clin Oncol 2017;35:201-207.
8. Boyle HJ, Alibhai S, Decoster L et al: Updated recommendations of the International Society of Geriatric Oncology on prostate cancer management in older patients. Eur J Cancer 2019; 116: 116.
