Un estudio pionero del Instituto de Neurociencias de la Universidad de Barcelona, liderado por la doctora Cristina Malagelada, ha descubierto un mecanismo que vincula la proteína RTP801 con el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.

Publicado en Nucleic Acids Research, este estudio revela que niveles elevados de RTP801 interrumpen los procesos esenciales de ARN en el hipocampo, una región del cerebro central para la memoria. Esto resulta de gran trascendencia, ya que el Alzheimer se caracteriza por la acumulación de placas de β amiloide fuera de las neuronas y la tau se enreda dentro de las neuronas, lo que altera la función cerebral y hace que las células muerte.

Y la RTP801, una proteína que aumenta en respuesta al estrés y se encuentra en niveles más altos en el cerebro de los pacientes con enfermedad de Alzheimer, pueden desempeñar un papel en la enfermedad al afectar negativamente procesos celulares importantes que ayudan a la supervivencia y traducción de ARN en proteínas.

Tal y como explica el Dra. Cristina Malagelada, «hasta ahora, nosotros sabía que RTP801, que se encuentra en las neuronas del hipocampo, estaba involucrado en La patología del Alzheimer, tal y como publicamos en 2021», «En aquel entonces, descubrimos que los niveles de esta proteína eran significativamente altos tanto en modelos de ratón con Alzheimer como en muestras de pacientes postmortem, correlacionándose con la progresión de la enfermedad«.

«A nivel mecanicista, observamos que la reducción de la expresión de RTP801 previno los déficits cognitivos y la neuroinflamación, especialmente al mitigar la activación del inflamasoma del hipocampo, el maquinaria que procesa las citocinas e impulsa la gliosis», destaca la experta.

El estudio identifica a RTP801 como una nueva proteína que regula negativamente la actividad de el complejo ARNt ligasa (ARNt-LC), que es importante para el procesamiento del ARN Moléculas. En el contexto de la enfermedad de Alzheimer, los niveles más altos de RTP801 puede inhibir este complejo, lo que conduce a problemas en el empalme de ARN y el producción de proteínas importantes como el BDNF, que puede empeorar los problemas cognitivos en un modelo de ratón de AD.

Los investigadores sugieren que la RTP801 podría ser una estrategia potencial para desarrollar terapias para la enfermedad de Alzheimer. Los últimos hallazgos revelan un papel previamente desconocido para RTP801.

«En este estudio, encontramos que los altos niveles de RTP801 interfieren con la ligasa de ARNt que es responsable del procesamiento del ARN, específicamente la ligadura de exones de ARNt», afirma la Dra. Malagelada, señalando que «este proceso es vital para la adecuada síntesis de proteínas en el ribosoma«.

«Curiosamente, esta interacción entre RTP801 y el complejo ARNt ligasa también afectan el empalme de una transcripción factor llamado XBP1s, que ayuda a las células a lidiar con el estrés del retículo endoplásmico y promueve la expresión de BDNF, una neurotrofina crucial para la sináptica transmisión, memoria y supervivencia neuronal».

Este ARN procesado defectuosamente, impulsado por RTP801 elevado, es altamente perjudicial para las neuronas, perjudicando su capacidad para sintetizar proteínas y responder al estrés. Según la Dra. Malagelada, este mal procesamiento del ARN añade una nueva capa a la cascada tóxica en Alzheimer. «Ahora estamos poniendo sobre la mesa la toxicidad de los ARN no ligados y sus consecuencias como un nuevo mecanismo neurodegenerativo en la Alzheimer», destaca.

Este descubrimiento supone importantes implicaciones para la salud neuronal, ya que la interferencia causada por RTP801 conduce a la acumulación de ARN no empalmados, lo que exacerba aún más procesos neurodegenerativos en el Alzheimer.

Así, a largo plazo, «si podemos diseñar inhibidores de la proteína RTP801, que es lo que estamos haciendo. trabajando actualmente en la actividad del complejo de ARNt ligasa, podríamos bloquean específicamente las funciones más tóxicas al tiempo que preservan las procesos», recalca la Dra. Malagelada, lo que supone «una nueva y fascinante gama de opciones terapéuticas en el contexto de la demencia».

A través de la segmentación RTP801 o mitigar los efectos de los ARN no empalmados, los tratamientos futuros podrían prevenir la progresión de la enfermedad de Alzheimer y, potencialmente, de otros enfermedades neurodegenerativas enfermedades, preservando la función cerebral y la calidad de vida, señalan desde el Instituto de Neurociencias de la Universidad de Barcelona.

Las personas interesadas pueden consultar aquí el artículo «RTP801 interacts with the tRNA ligase complex and dysregulates its RNA ligase activity in Alzheimer’s disease», publicado en Nucleic Acids Research.