Un artículo de la Dra. Isabel Hernández,
Neuróloga y Doctora en Medicina, Responsable clínica de Fundació ACE

Representan un grupo de enfermedades neurodegenerativas con unas bases clínicas (Fenotipo), moleculares (Proteotipo) y genéticas (Genotipo) heterogéneas, donde convergen a menudo los mecanismos neurodegenerativos con el fenotipo clínico de presentación.
El espectro clínico varía desde la sintomatología de conducta hasta los síndromes afásicos progresivos, parkinsonismo plus y/o enfermedad de motoneurona, asociándose a menudo varios síndromes en un mismo sujeto a lo largo de la evolución clínica [1] Se caracterizan fundamentalmente por cambios progresivos de conducta, disfunción ejecutiva y dificultades de lenguaje.  
Si bien es cierto que es una entidad de predominio presenil, y representa el 20-25% de todos los casos de demencia que ocurren alrededor de los 65 años, cada vez más, tras la implantación de los nuevos criterios clínicos, de las técnicas de neuroimagen y el manejo biomarcadores, se diagnostican y se confirman más casos en sujetos >65 años. En una serie anatomopatológica de Newcastle General Hospital [2], el 3.4 % de los pacientes seniles autopsiados presentaban criterios de DLFT, con una edad media de 73.5 [65-92] circunstancia que hace pensar que posiblemente está infradiagnosticada en este grupo de edad.

• APPnf es la segunda presentación clínica más prevalente dentro de las DFT, representando alrededor del 25% y de edad de presentación más tardía. Se caracterizada por simplificación gramatical, esfuerzo y vacilación en el habla con errores en la emisión de sonidos y la producción del lenguaje. La comprensión lingüística se encuentra relativamente preservada así como el resto de las funciones cognitivas.
  Es frecuente que la afasia se acompañe de apraxia del habla y orolingual. La apatía es el cambio de conducta asociado más común. A lo largo de la progresión clínica pueden aparecer signos extrapiramidales tipo Parálisis Supranuclear Progresiva o Síndrome Cortico Basal, dando lugar a cambios en el fenotipo y por lo tanto en el diagnóstico y evolución clínica.
• La APPvs también conocida como Demencia semántica se caracteriza por la pérdida del significado de las palabras. Basándose en los criterios establecidos, los déficits de comprensión para palabras simples y la nominación por confrontación visual son los signos principales y esenciales para el diagnóstico aunque el habla es fluida y la sintaxis correcta.
  Las alteraciones de conducta también están presentes, como la falta de empatía y la inflexibilidad mental. Los déficits de reconocimiento de personas son especialmente presentes cuando el lóbulo temporal derecho es el afectado.
• La APPvl se asocia, sobre todo, al diagnóstico neuropatológico de enfermedad de EA y no se considera parte del grupo de las DFT. La importante dificultad en encontrar las palabras en el lenguaje espontáneo en las tareas de confrontación verbal y la alteración en la repetición de frases y oraciones, son los signos claves de esta variante afásica. Representa una de las formas de inicio de la EA.

GENOTIPOS
La Degeneración Lobar Frontotemporal presenta un marcado componente familiar. Entre el 30-50% de los pacientes informan algún familiar con similar sintomatología y al menos un 10-30% se asocia a un patrón de herencia autosómica dominante. La DFTvc muestra una importante asociación familiar (45%), sobre todo cuando se asocia a la EMN (60%), mientras que la DS presenta una frecuencia muy baja (17%) de los casos familiares. [6].
Al menos el 18% de las familias de DLFT con patrón de herencia autosómica dominante tienen una mutación del gen Tau en el cromosoma 17 [7] . Otras familias se han vinculado a los cromosomas 3, 9, y a regiones no Tau del cromosoma 17. Otros síndromes con síntomas de DFT, incluyen la miopatía por cuerpos de inclusión asociada con la enfermedad de Paget y de DLFT causada por mutaciones en el gen de la Valosina (VCP).
Hasta ahora diez mutaciones genéticas han sido identificadas como causantes de DLFT, siendo las más frecuentes MAPT (Microtubule associated protein Tau gen), GRN (Progranulina gen) y C9orf72, (Chromosome 9 open reading frame 72) en orden de descripción y publicación. Wood et al. 2013 [8], en el análisis de un grupo de 306 pacientes con clínica de DFT, encuentra la expansión de C9orf72 en un 8.2% de la muestra analizada y las mutaciones de GRN y MAPT en un 3.9% y 3.3 % respectivamente.
La mutación C9orf72 presenta una penetrancia del 50% a los 59 años, pero llega al 100% a los 80 años. La mutación del gen GRN tiene una penetrancia del 71 %, una edad de aparición de síntomas de 27 a 79 años y donde los trastornos de memoria suelen ser frecuentes, lo que puede dar lugar a diagnósticos de EA atípica. La mutación del gen Tau es de penetrancia 100%, con una edad de inicio precoz y con clínica de DFTvc.
PROTEOTIPO
Múltiples son las anormalidades neuropatológicas asociadas a la DLFT. Las características clínicas y neuropsicológicas ayudan a orientar el posible espectro patológico en el paciente diagnosticado de DFT, pero son los biomarcadores, junto con el fenotipo clínico los que van a predecir la neuropatología subyacente.
Todas la DLFT están asociadas a grados variables de atrofia, pérdida neuronal y gliosis en los lóbulos frontales y temporales. Sin embargo, cada enfermedad difiere una de otra por las diferencias en el depósito de proteínas, la firma bioquímica y la morfología y distribución de las inclusiones.
Tres proteínas principales han sido identificadas en el mecanismo de la neurodegeneración de las DLFT. Éstas son la proteína TAU [9], la TDP-43 [10][11], y la FUS [12].
Algunos de los más renombrados neuropatólogos [13] recomiendan que la terminología fenotípica de las DLFT debe conservar las nomenclatura asociada a las entidades clínicas, como DFT, APNF y/o DS, mientras que las subdivisiones neuropatológicas deben designarse por la proteína anómala patógena más característica que ha dado lugar al proceso clínico (es decir DLFT-proteína). Por lo tanto, en el estrato más alto, la mayoría de las DLFT deben ser sub-clasificadas en DFLT-Tau, DLFT-TDP y DLFT-FUS.
CONCLUSIONES
La variabilidad fenotípica y genotípica de las DLFT representa un importante reto para el clínico, sobre todo en las fases precoces, aunque los criterios diagnósticos utilizados en la actualidad, en parte debido a la introducción de los nuevos biomarcadores (bioquímicos y de neuroimagen), permiten una clasificación fenotípica más acertada.
No debemos menospreciar esta entidad entre los sujetos diagnosticados de demencia en edades seniles, si bien determinados fenotipos, asociados a mutaciones genéticas, son más frecuentes en sujetos preseniles, pero éstos sólo suponen el 10% de los casos.
Referencias
[1]       A. Kertesz, M. Blair, P. McMonagle, and D. G. Munoz, “The diagnosis and course of frontotemporal dementia.,” Alzheimer Dis. Assoc. Disord., vol. 21, no. 2, pp. 155–63, 2007.
[2]       a. Baborie, T. D. Griffiths, E. Jaros, P. Momeni, I. G. McKeith, D. J. Burn, G. Keir, a. J. Larner, D. M. Mann, and R. Perry, “Frontotemporal Dementia in Elderly Individuals,” Arch. Neurol., pp. 1–9, Apr. 2012.
[3]       K. Rascovsky, J. R. Hodges, D. Knopman, M. F. Mendez, J. H. Kramer, J. Neuhaus, J. C. van Swieten, H. Seelaar, E. G. P. Dopper, C. U. Onyike, A. E. Hillis, K. A. Josephs, B. F. Boeve, A. Kertesz, W. W. Seeley, K. P. Rankin, J. K. Johnson, M.-L. Gorno-Tempini, H. Rosen, C. E. Prioleau-Latham, A. Lee, C. M. Kipps, P. Lillo, O. Piguet, J. D. Rohrer, M. N. Rossor, J. D. Warren, N. C. Fox, D. Galasko, D. P. Salmon, S. E. Black, M. Mesulam, S. Weintraub, B. C. Dickerson, J. Diehl-Schmid, F. Pasquier, V. Deramecourt, F. Lebert, Y. Pijnenburg, T. W. Chow, F. Manes, J. Grafman, S. F. Cappa, M. Freedman, M. Grossman, and B. L. Miller, “Sensitivity of revised diagnostic criteria for the behavioural variant of frontotemporal dementia.,” Brain, vol. 134, no. Pt 9, pp. 2456–77, Sep. 2011.
[4]       M. L. Gorno-Tempini, A. E. Hillis, S. Weintraub, A. Kertesz, M. Mendez, S. F. Cappa, J. M. Ogar, J. D. Rohrer, S. Black, B. F. Boeve, F. Manes, N. F. Dronkers, R. Vandenberghe, K. Rascovsky, K. Patterson, B. L. Miller, D. S. Knopman, J. R. Hodges, M. M. Mesulam, and M. Grossman, “Classification of primary progressive aphasia and its variants.,” Neurology, vol. 76, no. 11, pp. 1006–14, Mar. 2011.
[5]       E. Y. Achi and S. A. Rudnicki, “ALS and Frontotemporal Dysfunction: A Review.,” Neurol. Res. Int., vol. 2012, p. 806306, Jan. 2012.
[6]       J. S. Goldman, J. M. Farmer, E. M. Wood, J. K. Johnson, a Boxer, J. Neuhaus, C. Lomen-Hoerth, K. C. Wilhelmsen, V. M.-Y. Lee, M. Grossman, and B. L. Miller, “Comparison of family histories in FTLD subtypes and related tauopathies.,” Neurology, vol. 65, no. 11, pp. 1817–9, Dec. 2005.
[7]       S. M. Rosso and J. C. van Swieten, “New developments in frontotemporal dementia and parkinsonism linked to chromosome 17.,” Curr. Opin. Neurol., vol. 15, no. 4, pp. 423–8, Aug. 2002.
[8]       E. M. Wood, D. Falcone, E. Suh, D. J. Irwin, A. S. Chen-Plotkin, E. B. Lee, S. X. Xie, V. M. Van Deerlin, and M. Grossman, “Development and validation of pedigree classification criteria for frontotemporal lobar degeneration.,” JAMA Neurol., vol. 70, no. 11, pp. 1411–7, Nov. 2013.
[9]       M. Hutton, C. L. Lendon, P. Rizzu, M. Baker, S. Froelich, H. Houlden, S. Pickering-Brown, S. Chakraverty, a Isaacs, a Grover, J. Hackett, J. Adamson, S. Lincoln, D. Dickson, P. Davies, R. C. Petersen, M. Stevens, E. de Graaff, E. Wauters, J. van Baren, M. Hillebrand, M. Joosse, J. M. Kwon, P. Nowotny, L. K. Che, J. Norton, J. C. Morris, L. a Reed, J. Trojanowski, H. Basun, L. Lannfelt, M. Neystat, S. Fahn, F. Dark, T. Tannenberg, P. R. Dodd, N. Hayward, J. B. Kwok, P. R. Schofield, a Andreadis, J. Snowden, D. Craufurd, D. Neary, F. Owen, B. a Oostra, J. Hardy, a Goate, J. van Swieten, D. Mann, T. Lynch, and P. Heutink, “Association of missense and 5’-splice-site mutations in tau with the inherited dementia FTDP-17.,” Nature, vol. 393, no. 6686, pp. 702–5, Jul. 1998.
[10]     M. Neumann, D. M. Sampathu, L. K. Kwong, A. C. Truax, M. C. Micsenyi, T. T. Chou, J. Bruce, T. Schuck, M. Grossman, C. M. Clark, L. F. McCluskey, B. L. Miller, E. Masliah, I. R. Mackenzie, H. Feldman, W. Feiden, H. A. Kretzschmar, J. Q. Trojanowski, and V. M.-Y. Lee, “Ubiquitinated TDP-43 in frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis.,” Science, vol. 314, no. 5796, pp. 130–3, Oct. 2006.
[11]     T. Arai, M. Hasegawa, H. Akiyama, K. Ikeda, T. Nonaka, H. Mori, D. Mann, K. Tsuchiya, M. Yoshida, Y. Hashizume, and T. Oda, “TDP-43 is a component of ubiquitin-positive tau-negative inclusions in frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis.,” Biochem. Biophys. Res. Commun., vol. 351, no. 3, pp. 602–11, Dec. 2006.
[12]     T. J. Kwiatkowski, D. A. Bosco, A. L. Leclerc, E. Tamrazian, C. R. Vanderburg, C. Russ, A. Davis, J. Gilchrist, E. J. Kasarskis, T. Munsat, P. Valdmanis, G. A. Rouleau, B. A. Hosler, P. Cortelli, P. J. de Jong, Y. Yoshinaga, J. L. Haines, M. A. Pericak-Vance, J. Yan, N. Ticozzi, T. Siddique, D. McKenna-Yasek, P. C. Sapp, H. R. Horvitz, J. E. Landers, and R. H. Brown, “Mutations in the FUS/TLS gene on chromosome 16 cause familial amyotrophic lateral sclerosis.,” Science, vol. 323, no. 5918, pp. 1205–8, Feb. 2009.
[13]     I. R. A, M. Neumann, E. H. BigMackenzieio, N. J. Cairns, I. Alafuzoff, J. Kril, G. G. Kovacs, B. Ghetti, G. Halliday, I. E. Holm, P. G. Ince, W. Kamphorst, T. Revesz, A. J. M. Rozemuller, S. Kumar-Singh, H. Akiyama, A. Baborie, S. Spina, D. W. Dickson, J. Q. Trojanowski, and D. M. A. Mann, “Nomenclature for neuropathologic subtypes of frontotemporal lobar degeneration: consensus recommendations.,” Acta Neuropathol., vol. 117, no. 1, pp. 15–8, Jan. 2009.
., Villar, F., Celdrán, M., y Fernández, E. (2012). El modelo de atención centrada en la persona: análisis descriptivo de una muestra de personas mayores con demencia en centros residenciales, Revista Aloma, 30 (1), 109-117.
Villalba Agustín, S. y Espert Tortajada, R. (2014). Estimulación Cognitiva: una revisión de neuropsicológica, Therapeía: estudios y propuestas en ciencias de la salud, 6, 73-93.